Le traitement est principalement symptomatique. Dans les cas graves, une thérapie antivirale peut être administrée suite à un conseil spécialisé.

Les vaccins contre la variole administrées en Suisse jusqu'en 1972 apportent une protection efficace.

Un vaccin de troisième génération (MVA-BN/ Imvanex®) a été autorisé en Europe et aux États-Unis pour immuniser les adultes. Il n'est pas autorisé en Suisse. Des discussions sont en cours concernant l’achat possible de vaccins.

D’après les connaissances actuelles, l’utilisation du préservatif ne protège pas complètement d’une infection par la variole du singe, car la transmission se fait par contact avec des lésions cutanées.